ALK抑制剂比较
6 C$ y4 P3 `" c1、基本信息' ^2 |% _ t) ^- c( m' M
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市/ p6 U' u0 G) |$ |" D6 g
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
) T) l% t4 b# Z/ v4 w4 I2 [. d1 AAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
$ s+ k* w% m* N8 E2 c+ H ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
; s; B: }# z I/ Y( J7 ^* n4 fAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市% c+ t, M E- v% T7 z3 C
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# X7 A: E; k; H% g( f
2、有效率比较
, q, S; F( l' B7 k药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力+ L$ \1 k' C4 T& ^ C8 `
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）8 v. B' v) ]4 \( R& g6 L! e
61%（N= 190） 9.8月+ U+ i5 b/ G( t5 c9 N% \
11.2月 无
/ N6 v, G! D9 X: F hAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强9 H3 x1 q5 B/ g8 M1 ~' Z! G- Q$ j
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强: [3 `: z& d) y3 f2 V" E i
Alectinib/CH5424802 ALK阳性1 s4 r! e# k3 \1 n
Crizotinib耐药
+ |+ q: c# t1 i9 hCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
4 ^" J! \2 Z; L S54.5%（N= 47）' }2 X% V0 E6 B* z7 D
59.5%（N= 37） 12月
: N" Z- x# Y# l; \! X9 z>4月) m+ T9 c; U( K; w/ \
5月 强3 I z/ Q* K+ Q- w1 a# ^+ e3 D0 t
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
. X0 n3 w* d) w- {" p+ v! c注：
6 u# p! d: _( O( K' H一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/+ ] p4 V' s% c% ]* K5 I" o
! X' l: l# E" e! L
' Z" T; W, m6 ]- M3 b
7 H1 i# X4 I( z4 Y
: F5 F* U7 ]0 T1 Q! H. z
4 d |9 Q. S1 d9 Q: P+ x( [" c$ W" v! Q
% }' T7 M& {) Z7 G7 }3、副作用比较
3 D( k5 T" b" r3 ?（1）Crizotinib/克唑替尼
2 Y8 u q2 I1 T. {- j6 g$ a在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。( B0 {" i: K( i
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
1 ]) L8 n0 ?3 `8 V3 [! `1 ^临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
3 h9 T- _$ _: H+ O1 z- m+ ]7 W2 @（2）AP26113
2 T5 S- @$ t6 K7 ^& {8 A( g p 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。7 f+ d8 E/ N/ P1 u0 U
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
& E1 v; l* u8 F; C# N. X26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
/ d/ e+ F) D/ S2 o4 c5 o& @（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼: R0 N9 e+ A# z, V" x
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。) r2 R1 B7 G' B2 ^$ t) S
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
( P: C: Y+ h+ e* D$ P2 M/ ] 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
' |' y1 Y4 {& P0 a（4）Alectinib/CH5424802
. S, ^9 E9 ]$ f2 |- W% J 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
8 H$ ~2 J" g4 T" i2 [- s a# f（5）PF-06463922
* i; l4 S: S6 f/ ~$ K 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
& ?4 F/ f/ D: w# |4、ALK耐药情况
( I7 l h1 O+ }6 t# \6 I5 v) _( P+ p& y. b( O% T8 {5 I1 x3 Q
1 V- G% B! b. p3 `
4 s a" A |; _
3 @- I+ p' m+ T% {) e" Z3 I R
3 b$ }& c+ q8 @, o. q
8 P+ j$ J' A5 ^* \+ Q) ^3 T6 B. ?
' y7 x" i. u. t3 X5 P2 g6 s5、靶点比较- w& r. W+ F, |
1 d& U6 H0 n0 RALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
' W; h! ?- v6 y# NL1196M（最常见） × √ √ √ √
; w, s2 Y5 ?) A, Y9 H" ^3 XG1269A（较常见） × √ √ √ √
4 B Z6 }0 p$ T* MS1206Y × √ √ √ √& ^, @1 E% Z, N7 C
G1202R × √ × × √
4 h4 b: p% z6 w+ F% { S, `" z1151Tins × × × √ √
- {; K, N1 a/ ?& |! ?6 iL1152R × √ × √ √6 J7 q% e, D/ j$ k" @/ U
C1156Y × √ √ √ √- d( T% A8 \2 l. A& _0 _
F1174L √ √ √ √ √- ]% h* R! C6 `1 [, o* F& `2 g
I1171T × √ √ × 缺数据
' q1 l; [+ E+ T9 _V1180L × √ √ × 缺数据' r/ D2 R; M4 ]4 {, i
ROS1耐药
& O) Y/ Y9 e! P/ z! X0 V( JG2032R × × × √ √7 K8 F3 r" E7 s$ O1 ?2 r$ m' c+ o
( v9 _4 n4 Q' [0 _
: C6 C" s6 L+ b. @* N8 i6、使用顺序（仅供参考）
) p7 w, d& j/ d) C$ V* R ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
8 S- a- I& o% _ 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
) c0 L2 u. F& [7 g- W) O3 Z# p6 } ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。% _! ^. h7 X4 m3 q7 p/ ?8 z
7、小结& U% g# C; k v1 D
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, F) K2 E5 X2 _8 ~. a5 h
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
2 H; z# c, S( yAP26113 **** **** ** **** 3 g) e& K/ M$ R3 s% d4 W
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
9 ^, ~( N3 X# @: d5 t- d/ x1 OAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
( a& ]4 T" o5 @4 u0 wPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
